Dalam dunia politik, Zulkifli Hasan menjadi Ketua Pengurus Wilayah Lembaga Buruh Tani dan Nelayan Provinsi Lampung, Wakil Ketua Paguyuban Masyarakat Lampung Sai, serta deklarator Ikatan Pemuda Lampung di Jakarta.
Kemudian ia menjabat Ketua Lembaga Buruh Tani dan Nelayan PWM DKI pada tahun 2000 sampai tahun 2005.
Zulkifli Hasan dipercaya menjabat sebagai ketua Departemen Logistik di DPP PAN periode 2000-2005.
Posisi tersebut mengantarkannya menjadi Wakil Ketua Fraksi PAN di DPR.
Pada 2005-2010, Zulkifli Hasan dipercaya menjadi Sekjen PAN.
Baca Juga: Bupati Brebes, Idza Priyanti Menghimbau Calon Haji Supaya Jaga Kesehatan Dan Kekompakan
Kemudian pada 2015, Zulkifli Hasan mengikuti pencalonan sebagai Ketua Umum PAN bersama Hatta Rajasa dan Dradjad Wibowo.
Pada 1 Maret 2015, Zulkifli Hasan terpilih sebagai Ketua Umum PAN periode 2015–2020 menggantikan Hatta Rajasa.
Ia terpilih di Kongres PAN yang diadakan di Bali melalui pemungutan suara dan memperoleh 292 suara, sedangkan lawannya, Hatta Rajasa hanya mendapat 286 suara.